Se estima que el río Lempa abastece a una población de aproximadamente 800 mil habitantes en 10 municipios del área metropolitana de San Salvador (AMSS); lo que representa el 37% del suministro total del agua en la capital salvadoreña, haciendo referencia de la mayor utilidad del agua como fuente vital de abastecimiento.
El río Lempa abastece varios distritos de riego en Guatemala, Honduras y El Salvador. En El Salvador, el Lempa permite el riego de más de 10,000 hectáreas de cultivos para satisfacer la demanda local y nacional de alimentos. Los principales cultivos que se abastecen con agua de la cuenca son: café, maíz, frijol, banano, hortalizas, maicillo, cebolla, arroz, algodón, caña de azúcar y pastos. Además de cultivos, los ríos y humedales permiten la pesca artesanal y la ganadería, actividades que son esenciales para la subsistencia de muchas comunidades locales.
Sobre el cauce del río Lempa operan 4 centrales hidroeléctricas: la presa Guajoyo, la presa del Cerrón Grande, la presa 5 de Noviembre y la presa 15 de Septiembre. Estas centrales hidroeléctricas producen 472 MW de forma combinada, y proveen el 38% de la demanda energética del El Salvador.